梅西首次参加世界杯是在2006年德国世界杯。2006年6月9日，阿根廷在德国世界杯的首场比赛中，梅西的第一场世界杯比赛，他以一记神奇的脚后跟过人，为阿根廷队取得了一球先机。随后，梅西又创造了若干脚后跟过人以及远射等精彩进球，帮助阿根廷队在本届世界杯中一路过关斩将，最终以1:0的比分击败德国，夺得了冠军。
在2006年德国世界杯上，梅西以其出色的表现赢得了世界瞩目，被视为是本届世界杯的看点之一。梅西所创造的脚后跟过人也成为了一项全新的战术手段，被越来越多的球队所采用。
从2006年起，梅西参加了4届世界杯，取得了4次入围决赛的成绩，并在2014年巴西世界杯上夺得金球奖。梅西也因其出色的表现，被誉为是“世界杯历史上最伟大的球员”。
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